HER2乳腺癌脑转移：图卡替尼让颅内肿瘤缩小47%，生存期延长6个月

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%至20%这类肿瘤侵袭性强易发生远处转移其中脑转移发生率更是高达30%至50%。一旦发生脑转移患者预后极差传统的大分子抗HER2药物如曲妥珠单抗难以穿透血脑屏障而小分子酪氨酸激酶抑制剂虽然能进入中枢但既往疗效有限。图卡替尼的出现打破了这一僵局成为首个在随机对照试验中证实可改善脑转移患者生存的系统治疗药物。图卡替尼是一种高选择性的HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂其对HER2的靶向性强于EGFR这使其在有效抑制HER2信号的同时减少了EGFR相关毒性如严重腹泻和皮疹。在关键的HER2CLIMB试验中612例既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者按2:1随机分配至图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨组或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨组。该试验的独特之处在于它主动纳入了大量脑转移患者占总体人群的48%且包括未经治疗、治疗稳定和治疗进展中的活动性脑转移。在291例脑转移患者中图卡替尼组的中枢神经系统无进展生存期为9.9个月对照组为4.2个月颅内进展或死亡的风险降低了68%风险比为0.32。中位总生存期分别为18.1个月和12.0个月死亡风险降低42%风险比为0.58。在有可测量颅内病灶的活动性脑转移患者中图卡替尼组的颅内客观缓解率达到47.3%而对照组仅为20%缓解率翻倍。在有活动性脑转移的患者中1年总生存率为71.7%对比41.1%死亡风险降低51%。这些数据具有划时代意义。在图卡替尼之前没有任何系统治疗能在随机对照试验中证明可改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的颅内缓解率和总生存期。图卡替尼不仅直接缩小了颅内肿瘤还显著延缓了颅内进展为后续局部治疗如放疗争取了时间。在试验中66例未接受放疗的活动性脑转移患者选择延迟放疗而接受系统治疗图卡替尼组的中枢神经系统无进展生存期达到8.1个月提示部分患者可能通过系统治疗避免或推迟放疗及其相关神经认知毒性。基于HER2CLIMB试验的卓越结果美国FDA于2020年4月批准图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于既往接受过多种抗HER2治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者无论是否存在脑转移。这一批准标志着HER2阳性乳腺癌脑转移治疗进入了系统治疗与局部治疗并重的新时代。