天然产物如何精准调控癌症信号网络？—— 七大通路机制全景解读

天然产物一直是抗癌药物发现的重要源泉。从1981年到2019年超过60%获批的抗癌小分子药物不含单抗、细胞治疗是天然产物、其衍生物或类似物。近年来随着化学生物学和系统药理学的发展我们对其作用机制的理解已从“单一靶点”走向“多通路网络调控”。那么天然产物究竟如何精准地作用于癌症的核心信号网络小编带大家一一了解。Fig. 1 天然药物获批统计及药物分类 [1] 一、MAPK信号通路调控增殖与分化的核心枢纽MAPK通路是控制细胞增殖、分化和代谢的核心信号级联。该级联由MAPKKK、MAPKK和MAPK组成通过磷酸化级联反应传递信号。其三大主要分支——ERK、JNK和p38激酶——在肿瘤发生发展中扮演着不同但相互关联的角色。天然产物调控实例Genistein金雀异黄酮在黑色素瘤和宫颈癌细胞中抑制ERK、JNK和p38的磷酸化从而抑制细胞迁移和侵袭。Quercetin槲皮素在前列腺癌细胞中通过降低p-ERK1/2和p38的表达诱导细胞凋亡和周期阻滞。Curcumin姜黄素在化疗耐药的肺癌细胞中激活p38 MAPK作为促凋亡信号在另一种研究中则通过抑制ERK/JNK/p38使肿瘤体积缩小。Resveratrol白藜芦醇通过抑制ERK和p38信号抑制高血糖驱动的胰腺癌细胞的侵袭和迁移。Piperine胡椒碱卵巢癌中降低 JNK、p38 磷酸化激活 caspase 家族诱发肿瘤凋亡胃癌中阻断 p38 信号、下调 IL-6削弱细胞侵袭能力。 二、PI3K/Akt/mTOR信号通路细胞存活与生长的关键驱动者PI3K/Akt/mTOR通路在维持细胞存活、生长和增殖中发挥核心作用。作为人类癌症中最常失调的通路之一它通过抑制细胞凋亡和诱导化疗耐药成为天然产物调控的关键靶点。针对该通路的天然产物研究极为活跃涵盖了从天然产物直接作用到联合用药改善耐药等多种策略。天然产物调控实例Genistein通过诱导ROS产生阻断PI3K/Akt通路导致膀胱癌细胞周期阻滞和凋亡。Quercetin通过下调ERα和PI3K/Akt/mTOR信号靶向乳腺癌干细胞促进肿瘤根除。Apigenin芹菜素通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导肝癌细胞发生自噬。Curcumin通过抑制IGF2介导的PI3K/Akt/mTOR信号抑制膀胱癌发展。Ursolic Acid熊果酸通过抑制PI3K信号在前列腺癌异种移植瘤模型中抑制肿瘤生长。Artemisinin青蒿素在葡萄膜黑色素瘤细胞中Artemisinin显著降低PI3K、Akt和mTOR的磷酸化水平同时诱导线粒体膜电位丧失和细胞凋亡。 三、NF-κB信号通路炎症与癌症的分子桥梁NF-κB通路通过经典和非经典两种途径调控转录活性在固有免疫和炎症调控中发挥核心作用。NF-κB的激活被公认为是连接炎症与癌症发生的主要因素——肿瘤组织中NF-κB的高表达导致促炎细胞因子聚集和促肿瘤微环境形成。此外NF-κB还通过协调代谢过程如糖酵解、谷氨酰胺分解在肿瘤细胞代谢重编程中发挥中心作用。天然产物调控实例Quercetin通过下调NF-κB p50和p65在口腔鳞状细胞癌中发挥化学预防作用。Apigenin在结肠癌和肝癌细胞中通过抑制NF-κB/Snail信号通路来抑制EMT。EGCG通过阻断ROS产生抑制NF-κB信号和uPA受体表达从而抑制膀胱癌的侵袭。Curcumin通过靶向NF-κB有效消耗肝癌干细胞对预后不良的肝癌患者可能尤其有益。Resveratrol在卵巢癌中通过显著抑制NF-κB和p-NF-κB的表达调节VEGF和IL-8的活性。 四、JAK/STAT信号通路细胞因子信号的核心转导模块JAK/STAT通路是细胞因子信号转导的核心模块在癌症和炎症中均为关键介质。阻断JAK/STAT信号可抑制控制基本细胞功能的靶基因表达阻止癌细胞逃逸生长控制机制从而阻止癌前病变向恶性肿瘤转化。此外JAK/STAT通路在免疫系统稳态中也发挥重要作用抑制该通路是控制炎症和自身免疫疾病的有前景策略。天然产物调控实例Quercetin通过抑制JAK2和STAT3的磷酸化在肝癌细胞中失活JAK/STAT信号。Apigenin在HER2过表达的乳腺癌细胞中通过下调p-JAK1、p-JAK2和p-STAT3来抑制增殖。Curcumin在食管癌患者来源的异种移植模型中抑制JAK2并阻断STAT3激活且预防性给药效果更佳。Resveratrol通过抑制JAK2/STAT3通路改善胶质母细胞瘤的炎症反应。 五、Wnt/β-catenin信号通路发育与癌变的共同枢纽Wnt/β-catenin通路通过β-catenin的核转位和TCF/LEF转录因子的激活调控靶基因表达参与细胞增殖、存活、分化和迁移的全过程。该通路的异常激活与多种癌症的发生发展密切相关是天然产物干预的重要靶点。天然产物调控实例Quercetin能够抑制由TGF-β诱导的β-catenin和cyclin D1的升高从而阻止上皮-间质转化EMT。Apigenin通过抑制β-catenin进入细胞核并下调其下游基因如OCT4、VEGF抑制肝癌生长。EGCG通过降低β-catenin的核转位抑制胃癌细胞增殖。Curcumin通过多种机制如调控miR-130a、下调lincROR失活Wnt/β-catenin通路抑制肝癌、结直肠癌等。Resveratrol通过上调RUNX3和CDX2表达抑制β-catenin和TCF-4在胃癌中对肿瘤起抑制作用。 六、Hippo信号通路器官大小与肿瘤抑制的守护者Hippo通路在调控细胞增殖、分化和存活中发挥关键作用已被证实与多种肿瘤的进展相关。当Hippo信号失活时未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核与TEADs转录因子结合协同促进靶基因表达增强细胞增殖、抗凋亡、侵袭和转移。Hippo通路还参与调控宿主免疫和免疫检查点分子PD-L1的表达。天然产物靶向Hippo通路的研究仍处于起步阶段但前景广阔。天然产物调控实例Apigenin在三阴性乳腺癌中通过破坏YAP/TAZ与TEADs的相互作用抑制肿瘤的干性特征。Curcumin通过促进KLF5蛋白降解在膀胱癌中有效抑制YAP/TAZ/KLF5/cyclin D1致癌轴。Resveratrol在肝纤维化模型中Resveratrol增强Hippo信号激活降低YAP和TAZ表达促进肝星状细胞凋亡这可能有助于阻止肝纤维化向肝癌进展。Ursolic Acid通过上调MST1、LATS1和p-YAP抑制胃癌的增殖和转移。 七、Hedgehog信号通路胚胎发育与肿瘤发生的共同途径Hedgehog信号通路参与胚胎发育、组织模式和伤口愈合。约三分之一的恶性肿瘤依赖该通路的异常功能。经典Hedgehog信号通路涉及Hedgehog配体与PTCH受体结合解除PTCH对SMO的抑制SMO进入初级纤毛激活GLI转录因子。非经典通路则主要通过与其他信号级联的交叉作用部分影响GLI转录因子的活性。天然产物调控实例Genistein通过下调SHH、SMO和GLI的表达抑制鼻咽癌和肾癌干细胞的特性。EGCG通过下调Hedgehog通路组分抑制膀胱癌干细胞的特性。Curcumin通过抑制Hedgehog信号抑制缺氧诱导的胰腺癌转移。Resveratrol在多种癌细胞胰腺癌、宫颈癌、结直肠癌中均能通过下调Hedgehog通路组分来抑制肿瘤。 八、关键洞察通路间的“交叉作用”Crosstalk这些通路并非各自孤立而是形成了一张复杂的调控网络。天然产物的优势在于能够同时作用于多个交叉节点通过整合不同环境信号使细胞做出更精准的响应。代表性交叉调控实例Genistein在溃疡性结肠炎模型中Genistein能同时下调IFN-γ/JAK1/STAT1和TLR-4/NF-κB信号通路并调节IRF1/iNOS/NO和IL-6/JAK2/STAT3/COX-2通路从而降低TNF-α和IL-1β水平保护结肠功能。Resveratrol通过表观遗传机制同时调控Hedgehog和Wnt信号Resveratrol导致GLI2和WNT4增强子区域DNA甲基化增加并下调两者共同靶基因CCND1和CYR61的表达。Berberine小檗碱通过激活AMPK信号下调HNF4α进而下调Wnt5a和β-catenin抑制胃癌的生长、侵袭和转移。在甲状腺癌中Berberine同时影响PI3K-AKT和MAPK通路包括ERK/MAPK及p38/JNK/MAPK的交叉调控。Homoharringtonine高三尖杉酯碱通过抑制STAT3表达减少EGF介导的β-catenin表达从而同时阻断STAT3和Wnt信号瓦解EGFR阳性结直肠癌中的干细胞样肿瘤球。 结语天然产物对癌症信号网络的调控呈现出“一个化合物多条通路多个靶点”的复杂图景。理解这些通路及其交叉作用不仅能深化我们对天然产物作用机制的认知更为新一代抗癌先导化合物的发现和精准化学预防策略的制定提供了坚实的理论基础。“千里之行始于足下”——天然产物癌症化学预防的征途虽长但前景可期。相关推荐天然产物库3500 种天然产物小分子的独特集合可用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)。抗肿瘤化合物库4383 种抗肿瘤小分子的独特集合用于抗肿瘤药物的筛选。干细胞化合物库1404 种独特集合的小分子化合物可用于干细胞调控及信号通路相关研究。参考文献Zhongwen LU, et al. Progress in approved drugs from natural product resources. Chinese Journal of Natural Medicines. 2024 Mar 1;22(3):195-211.Ren J, et al. Cancer chemoprevention: signaling pathways and strategic approaches. Signal transduction and targeted therapy. 2025 Apr 18;10(1):113.Ali ES, et al. Targeting Ras-ERK cascade by bioactive natural products for potential treatment of cancer: an updated overview. Cancer cell international. 2022 Aug 8;22(1):246.Zhongwen LU, et al. Progress in approved drugs from natural product resources. Chinese Journal of Natural Medicines. 2024 Mar 1;22(3):195-211.Bharate SB, Lindsley CW. Natural products driven medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry. 2024 Dec 4;67(23):20723-30.来自于公开发表的文献仅供参考所有产品仅用于工业应用或者科学研究等非医疗目的不可用于人类或动物的临床诊断或治疗非药用非食用。